Antybiotyki na zawsze odmieniły medycynę – od przypadkowego odkrycia penicyliny przez Fleminga po współczesne poszukiwania wspierane sztuczną inteligencją. Zanim jednak stały się cudowną bronią w walce z groźnymi zakażeniami, poprzedziły je antyseptyka, sulfonamidy i liczne próby chemików. Dziś znamy setki różnych klas antybiotyków, ale mierzymy się też z antybiotykoopornością, która skłania do pytania: jak będzie wyglądać przyszłość tej batalii?
Co uznajemy za antybiotyk?
Antybiotyk to substancja przeciwdrobnoustrojowa, która w małych stężeniach wybiórczo hamuje wzrost lub zabija bakterie, zwykle poprzez ingerencję w ich kluczowe struktury czy szlaki metaboliczne. Historycznie mianem antybiotyków określano wyłącznie związki wytwarzane naturalnie przez mikroorganizmy (np. pleśnie lub promieniowce), a leki powstające w pełni w reaktorze chemicznym klasyfikowano jako „chemioterapeutyki”. Dziś w praktyce klinicznej granica ta jest rozmyta i obejmuje też cząsteczki półsyntetyczne i syntetyczne – ważny jest mechanizm przeciwbakteryjny i selektywna toksyczność wobec drobnoustrojów.
W literaturze wskazuje się, że termin i koncepcja „antybiotyku/antybiozy” ukształtowały się w pierwszej połowie XX wieku: najpierw obserwowano zjawisko „antybiozy” między drobnoustrojami, a w latach 40. XX wieku utrwaliło się współczesne nazewnictwo „antybiotyków” w odniesieniu do związków hamujących bakterie. Etymologia wywodzi się z greckich słów anti („przeciw”) i bios („życie”).
Warto rozróżnić trzy kategorie:
- Antybiotyki naturalne – pierwotnie izolowane z organizmów (np. penicylina z pleśni).
- Antybiotyki półsyntetyczne – modyfikacje cząsteczek naturalnych dla poprawy działania, stabilności lub spektrum.
- Chemioterapeutyki syntetyczne – związki bez naturalnego pierwowzoru, o działaniu przeciwbakteryjnym (np. sulfonamidy).
Przedpenicylinowe kamienie milowe
Zanim na scenę wkroczyła penicylina, medycyna zdobywała doświadczenie z antyseptyką i lekami chemicznymi, które budowały grunt pod erę antybiotyków. W końcu XIX wieku chirurgia przeszła rewolucję dzięki wdrożeniu antyseptyki (m.in. użycia fenolu), co znacząco ograniczyło zakażenia okołooperacyjne, choć nie leczyło jeszcze zakażeń ogólnoustrojowych.
Początek XX wieku przyniósł pierwsze skuteczne leki przeciwbakteryjne powstające w wyniku syntezy chemicznej. W 1909 roku Paul Ehrlich wraz z współpracownikami opracował salwarsan – związek arsenoorganiczny działający na krętka bladego; później pojawił się neosalwarsan o lepszej tolerancji. Był to przełom w myśleniu o celowanej terapii, choć wciąż mowa o chemioterapii, nie o antybiotyku w ścisłym znaczeniu.
W latach 30. XX wieku nastąpiła era sulfonamidów – pierwszy szeroko stosowany lek przeciwbakteryjny działający ogólnoustrojowo, kojarzony z prontosilem i Nagrodą Nobla dla Gerharda Domagka (1939). To właśnie te doświadczenia pokazały, że zakażenia można skutecznie opanowywać farmakologicznie i stworzyły intelektualną ścieżkę do późniejszego przyjęcia antybiotyków.
Lista najważniejszych „przedpenicylinowych” osiągnięć, które zmieniły praktykę lekarzy:
- Antyseptyka chirurgiczna i dezynfekcja – standaryzacja mycia rąk, narzędzi i użycia fenolu.
- Salwarsan i neosalwarsan – pierwsze skuteczne leki na kiłę, mimo ograniczeń toksyczności.
- Sulfonamidy (prontosil, sulfanilamid) – leczenie paciorkowców i innych zakażeń ogólnych.
Penicylina – przypadek, który zmienił medycynę
W 1928 roku Alexander Fleming, badając hodowle gronkowców, zauważył, że kolonia pleśni z rodzaju Penicillium zahamowała wzrost bakterii na szalce. Zidentyfikował czynnik wytwarzany przez pleśń i nadał mu nazwę „penicylina”, jednocześnie wykazując, że działa na wiele groźnych patogenów. Odkrycie to miało ogromny potencjał, ale przez lata pozostawało głównie ciekawostką laboratoryjną – nie było jeszcze czystego preparatu ani technologii wytwarzania.
Warto pamiętać, że Fleming wcześniej badał naturalne mechanizmy obronne, takie jak lizozym, a obserwacja z 1928 roku wpisywała się w poszukiwania substancji skutecznej wobec bakterii, a jednocześnie mało toksycznej dla człowieka. Dopiero powrót do tematu kilka lat później – już w innych ośrodkach badawczych – uruchomił łańcuch wydarzeń prowadzących do leku ratującego życie.
Od odkrycia do leku
Przełom nastąpił pod koniec lat 30., gdy zespół Howarda Floreya i Ernsta Chaina w Oksfordzie wyizolował czynnik penicylinowy i potwierdził jego działanie w modelach zwierzęcych, co otworzyło drogę do pierwszych prób klinicznych. Badacze szybko przekonali się, że doustne podawanie jest nieskuteczne (rozkład w żołądku), a główną barierą stała się produkcja dostatecznych ilości substancji o wysokiej czystości.
Wojna wymusiła przyspieszenie. W 1941–1943 r. zespoły w Wielkiej Brytanii i USA wypracowały metody skalowania fermentacji i ekstrakcji, co w praktyce pozwoliło na coraz szersze zastosowania kliniczne – od pojedynczych pacjentów po szpitale wojskowe. Włączenie przemysłu oraz optymalizacja szczepów Penicillium sprawiły, że penicylina stała się realnie dostępna na frontach i zapleczu medycznym aliantów.
Kroki na drodze od pleśni do zastrzyku, które nadały penicylinie kształt leku:
- Izolacja i oczyszczanie w Oksfordzie – opracowanie protokołów ekstrakcji aktywnego składnika.
- Testy na zwierzętach i pierwsze podania u ludzi (1940–1941) – dowód skuteczności i bezpieczeństwa po oczyszczeniu preparatu.
- Skalowanie w czasie wojny – transfer technologii do USA, wzrost wydajności fermentacji, wejście na szeroką skalę w latach 1943–1944.
Złota era poszukiwań w glebie
Po II wojnie światowej badacze zaczęli systematycznie przesiewać próbki ziemi, ponieważ to właśnie promieniowce okazały się skarbnicą cząsteczek o działaniu przeciwbakteryjnym; lata 50.–60. nazywa się często okresem wyjątkowego urodzaju nowych antybiotyków. Tą drogą uzyskano dziesiątki związków o odmiennych mechanizmach, co szybko przełożyło się na praktykę kliniczną.
Symbolem tej rewolucji stała się streptomycyna – pierwszy skuteczny lek przeciwgruźliczy wyizolowany w 1943 roku ze Streptomyces griseus. W laboratorium Selmana Waksmana pracował wówczas doktorant Albert Schatz; kolejne izolaty z tej „szkoły glebowej” przyniosły także np. neomycynę. Sukces streptomycyny potwierdził, że w glebie kryją się substancje celujące w bakterie oporne na wcześniejsze terapie.
Kilka praktyk, które stały się standardem w tamtych latach:
- Systematyczne zbieranie i hodowanie mikroorganizmów glebowych w celu identyfikacji zjawisk antagonistycznych.
- Testy aktywności przeciw konkretnym patogenom wcześniej trudnym terapeutycznie, takim jak prątki gruźlicy.
- Wczesna współpraca z przemysłem pozwalająca skalować fermentacje i oczyszczanie substancji.
Takie podejście zbudowało wzorzec dla późniejszych kampanii poszukiwań leków przeciwbakteryjnych zarówno w naturze, jak i w bibliotekach półsyntetycznych.
Nowe klasy po penicylinie
Wkrótce po sukcesach glebowych pojawiły się tetracykliny – szerokospektralne związki hamujące rybosom bakteryjny (podjednostka 30S). Ich pierwszym przedstawicielem klinicznym była chlorotetracyklina pozyskana ze Streptomyces aureofaciens, po której do lecznictwa trafiły m.in. oksytetracyklina i tetracyklina. Umożliwiły leczenie wielu zakażeń układu oddechowego i skóry, a w późniejszych dekadach doczekały się udoskonaleń półsyntetycznych.
Równolegle rozwinięto makrolidy, z których wzorcowa erytromycyna została wyizolowana pod koniec lat 40. i wprowadzona do terapii na początku lat 50.. Działa poprzez wiązanie do podjednostki 50S i hamowanie syntezy białek, co czyniło ją cenną alternatywą u chorych z nadwrażliwością na β-laktamy. W kolejnych latach grupa ta zyskała półsyntetycznych następców o lepszej farmakokinetyce.
Do arsenału dołączyły glikopeptydy, na czele z wankomycyną, które zaburzają biosyntezę ściany komórkowej przez wiązanie motywu D-Ala-D-Ala. Wankomycynę pozyskano z całkiem innego producenta niż promieniowce z rodzaju Streptomyces – z bakterii nazywanej dawniej Nocardia orientalis – co pokazało, że wartościowych dróg biosyntezy należy szukać w różnych grupach mikroorganizmów.
Cefalosporyny od odkrycia w Sardynii do wielu generacji
Historia cefalosporyn zaczęła się od obserwacji epidemiologicznej na Sardynii: Giuseppe Brotzu wyizolował z wód zatoki w Cagliari szczep Cephalosporium acremonium, który hamował rozwój pałeczek duru brzusznego. Kilka lat później w Oksfordzie uzyskano cefalosporynę C – naturalny prototyp odporny na część β-laktamaz, ale zbyt niestabilny, by stać się lekiem.
Przełomem okazała się identyfikacja 7-aminocefalosporynowego szkieletu (7-ACA) w 1961 roku, który otworzył drogę do półsyntetycznych modyfikacji i pierwszych preparatów klinicznych (np. cefalotyny w połowie lat 60.). Ta możliwość „przebudowy” bocznych łańcuchów pozwoliła tworzyć kolejne generacje różniące się zakresem działania i stabilnością na β-laktamazy.
W praktyce klinicznej cefalosporyny ugruntowały pozycję dzięki kilku cechom:
- Szerokie i modyfikowalne spektrum – od drobnoustrojów Gram-dodatnich po wybrane Gram-ujemne w wyższych generacjach.
- Zastosowania profilaktyczne – m.in. cefazolina w profilaktyce okołooperacyjnej jako przedstawiciel pierwszej generacji.
- Możliwość eskalacji terapii zgodnie z lokalnymi wzorcami oporności i miejscem zakażenia.
Półsyntetyczne modyfikacje i przełomy lat 70.–90.
Kiedy oporność zaczęła ograniczać użyteczność pierwszych cząsteczek, sięgnięto po modyfikacje półsyntetyczne, by poprawić stabilność w kwaśnym pH, odporność na β-laktamazy i poszerzyć spektrum. Przykładem był wprowadzony w 1959 roku penicylinazooporny analog – metycylina – po której bardzo szybko odnotowano jednak pojawienie się MRSA. Równocześnie rozwijano aminopenicyliny; amoksycylina została opisana na początku lat 70. i trafiła do praktyki klinicznej w kolejnych latach, w tym w połączeniu z inhibitorami β-laktamaz.
Kolejnym krokiem było łączenie antybiotyków z inhibitorami β-laktamaz, czego prekursorem był kwas klawulanowy pozyskany ze Streptomyces clavuligerus w połowie lat 70.. Takie kombinacje przywracały aktywność w sytuacji enzymatycznego rozkładu leku i stały się standardem w wielu wskazaniach pozaszpitalnych i szpitalnych.
Szczególne znaczenie zyskały karbapenemy – pochodne naturalnej tienamycyny – z imipenemem dopuszczonym do stosowania w 1985 roku i meropenemem w połowie lat 90.. Dzięki wysokiej stabilności na liczne β-laktamazy i szerokiemu zakresowi działania stały się filarem terapii ciężkich zakażeń wywoływanych przez drobnoustroje wielolekooporne.
Druga strona medalu, czyli antybiotykooporność
Antybiotykooporność to zdolność bakterii do przetrwania w obecności stężeń antybiotyku, które wcześniej były dla nich zabójcze lub hamujące, co w praktyce oznacza gorsze wyniki leczenia i większe ryzyko powikłań. Zjawisko narasta m.in. przez nadużywanie antybiotyków i terapię na ślepo, a skala problemu jest monitorowana w ramach krajowych programów ograniczania oporności.
Drobnoustroje osiągają oporność różnymi drogami; w terapii ma to bezpośrednie konsekwencje, ponieważ wymusza zmianę klasy leku lub łączenie preparatów. Najczęstsze mechanizmy obejmują:
- Enzymatyczną inaktywację leku (np. β-laktamazy).
- Modyfikację miejsca docelowego (zmiany w rybosomie czy białkach PBP).
- Obniżenie stężenia wewnątrzkomórkowego przez pompy efflux i ograniczenie penetracji.
Konsekwencją jest wzrost liczby trudnych zakażeń – od MRSA po wielolekooporne pałeczki Gram-ujemne – oraz potrzeba działań systemowych: racjonalizacji ordynowania, nadzoru mikrobiologicznego i edukacji pacjentów. W polskich dokumentach zdrowia publicznego podkreśla się też rolę podejścia „Jedno zdrowie”, łączącego medycynę, weterynarię i środowisko.
Nowe źródła i metody odkryć
Gdy klasyczne przesiewanie natury zaczęło przynosić coraz mniej przełomów, badacze sięgnęli po narzędzia umożliwiające hodowlę i analizę drobnoustrojów dotąd uznawanych za niehodowalne. Przykładem jest iChip – mikroinkubator pozwalający namnażać mikroby w ich naturalnym środowisku, a następnie testować wytwarzane przez nie substancje przeciwko bakteriom chorobotwórczym.
Tą ścieżką pozyskano teiksobaktynę – nową cząsteczkę aktywną wobec wielu Gram-dodatnich, w tym szczepów opornych, o odmiennym punkcie uchwytu w biogenezie ściany komórkowej. Choć pozostaje poza rutynową praktyką kliniczną, pokazała, że „w naturze zostało jeszcze sporo do odkrycia”, zwłaszcza gdy wykorzystuje się innowacyjne metody izolacji i analizy.
Współczesne poszukiwania coraz częściej łączą kilka podejść jednocześnie:
- Metagenomikę do wydobywania i klonowania genów biosyntezy bez hodowli całego organizmu.
- iChip i pokrewne systemy do „oswajania” niehodowalnych mikroorganizmów.
- Bioinformatyczne „mining” klastrów genów w celu przewidywania nowych rodzin związków.
Antybiotyki odkrywane z pomocą sztucznej inteligencji
Sztuczna inteligencja przyniosła nowy sposób przeszukiwania przestrzeni chemicznej – szybkie typowanie cząsteczek o nietypowych szkielecikach, których nie znaleziono tradycyjnymi metodami. Tak zidentyfikowano halicynę, związek o oryginalnym mechanizmie działania na błony komórkowe bakterii i aktywności wobec trudnych patogenów.
W 2023 roku podobny pipeline uczynił przełom w walce z Acinetobacter baumannii: algorytmy wytypowały cząsteczkę o nazwie abaucyna, która w modelach przedklinicznych ogranicza wzrost tego szpitalnego „superbakteria”. Dla klinicystów to sygnał, że biblioteki molekuł można przeszukiwać inaczej niż dotychczas, z naciskiem na nowe klasy strukturalne.
W praktyce AI przyspiesza kilka etapów prac badawczych:
- Selekcję kandydatów na podstawie przewidywanej aktywności i odmienności strukturalnej.
- Priorytetyzację testów laboratoryjnych dzięki modelom uczonym na danych z wysokoprzepustowych badań.
- Projektowanie analogów o lepszych właściwościach farmakokinetycznych. Jednocześnie pozostaje wyzwanie translacji wyników do skuteczności u ludzi i bezpieczeństwa długoterminowego.